第1回 日本臨床薬理学会 関東・甲信越地方会

         特別シンポジウム１抄録

G蛋白質シグナル伝達系は進化上非常によく保存されたシステムですが、一方でわれわれは進化の過程で約800種類のG蛋白質共役受容体(GPCR)をはじめとしたシグナルの多様性を獲得してきました。GPCRシグナル異常を原因とするさまざまな疾患が明らかとなるとともに、GPCRは数多くの創薬の対象にもなってきました。実際わたしたちが手にしている薬の約40%はGPCRをターゲットとしています。この多様なシグナルを手にしたわれわれの今後の課題は、シグナルの特異的制御、具体的には副作用の少ない創薬になります。その意味で多様なシグナルを特異的に制御するbiased agonismという概念が近年注目されています。
本日は、後天性低カルシウム尿性高カルシウム血症(AHH)と先天性腎性尿崩症、いずれも非常にまれな内分泌疾患ではありますが、疾患メカニズムを解析し治療戦略を考える過程でみえてきたGPCRの新しい調節機構についてご紹介したいと思います。
AHH患者でわれわれがみいだした自己抗体は、Ca感知受容体(CaSR)にアロステリックに作用し、Gqを活性化しGiを抑制するユニークな構造の活性型CaSRを安定化することがわかりました。このことは、biased agonismの概念をbedから実証するという点で大変重要です。将来その抗体が認識するエピトープや高次構造を明らかにできれば、シグナルを特異的に制御する創薬開発の一助になるものと確診しています。
また、先天性腎性尿崩症の原因となるV2受容体の変異体の解析から、あるリガンドが、作用する相手によってその性質を変化させるという事象をみいだしました。具体的には、野生型に対してはインバースアゴニストとして作用するリガンドが、変異体に対してはアゴニストとして作用するという事象です。このようなリガンド作用の変化はprotean agonismと呼ばれますが、相手によって下流のシグナルを変えるという意味でbiased agonismの特殊形ともいえます。現在、benchの結果に基づくテイラーメイド医療をめざし、臨床研究が走りだしたところです。
本日の話が、本シンポジウムのテーマである「臨床と基礎の橋渡し」になることを期待しています。

         特別シンポジウム２抄録

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の感染者は本邦に約108万人存在し、その約0.3%にHTLV-1関連脊髄症（HAM）を発症する。HAMは、進行性の脊髄障害を特徴とする疾病で、有効な治療法がなく患者の生活の質も大きく損なわれるため、アンメットニーズの高い、極めて深刻な難治性希少疾患である。このためHAMは国の難病に認定されており、病態の本質に作用して疾患の進行を抑制する画期的な新薬の開発が切望されている。HAM患者は世界中に存在するが、患者が多いのはカリブ海沿岸、南米、アフリカなどの発展途上国で、医薬品開発が盛んな先進諸国で患者が多いのは日本のみであることから、HAMの新薬開発における日本の役割は重要で、日本での研究進展に対する期待は大きい。
これまでの研究により、HAMの主な病態は、HTLV-1感染細胞が引き金となって脊髄に慢性炎症が成立し、神経組織の不可逆的な損傷が引き起こされることによって起こるものと考えられている。そのためHAMの新薬開発は、HTLV-1感染細胞や炎症の抑制を目指して進められてきた。近年我々は、HAMの分子病態研究を進展させ、HAMにおいてHTLV-1がケモカイン受容体CCR4陽性T細胞に主に感染しており、その細胞にTh1様の機能異常を起こすことが病態形成に重要であることが示した。また、HAMの脊髄病巣の形成・維持に、Th1様感染T細胞とアストロサイトとのクロストークによる炎症のポジティブフィードバックループの形成が重要であることが明らかとした。さらに、ヒト化抗CCR4抗体がHAM患者由来細胞に対して抗感染細胞活性・抗炎症活性を示すことを証明し、医師主導治験を実施するまでに発展している。今回は、HAMの分子レベルでの病態解明に関連する基礎研究やバイオマーカー研究の成果を踏まえた、新薬開発の現状や今後の展望について概説したい。

         特別シンポジウム３抄録

　臨床試験医師養成協議会（ＰＥＣＪＣＴ）は平成２２年「わが国の専門医たる者は臨床試験の基礎知識を有しているべき」との理念のもと任意団体（協議会代表：高久史麿氏）として発足いたしました。その後、医学会加盟の臨床系学会にアンケート調査をした結果、本分野の教育はほぼ全ての学会で必要と回答され、また「専門医取得時」「更新時」等に実施することが良いとの回答を得ました。その結果を踏まえ、平成２７年７月に法人化し、一般社団法人臨床試験医師養成協議会（理事長：高久史麿氏）が発足し、日本専門医機構の基本領域学会に本協議会へのご賛同をお願いしたところ、ほぼ全ての１８学会より学会推薦の理事を出して頂いております。今後は日本専門医機構との連携も視野に入れて活動するつもりでおります。本協議会は当然のことながら日本臨床薬理学会のご支援により活動を行ってきておりますが、これまでは日本医師会との連携、支援により、全国の県単位の医師会で研修講演会（沖縄、大分、岡山、静岡等）を行っており、開業医の方々を対象とした研修会も実施しています。さらに、学会との連携では日本プライマリケア連合学会の年会、また研修会等においてもワークショップなどでの教育研修をおこなってきました。また、前協議会のときに日本臨床薬理学会関係の多くの先生のご協力により「クリニカルクエスチョンにこたえる！臨床試験ベーシックナビ」（医学書院）を出版し、実際の臨床試験を計画するときの参考となるテキストを作成しました。 　今後は日本専門医機構各学会と連携により、各学会における本分野の教育研修等々に協力し、「わが国の専門医たる者は臨床試験の基礎知識は有している」の理念を実践するつもりです。そのためには今後、教育研修会等における日本臨床薬理学会の強力なご支援が必須であり、ここにご理解をお願いする次第です。